Việc khám phá và phát triển Thiostrepton

       Thiostreptonlà một sản phẩm vi khuẩn tự nhiên cực kỳ phức tạp được sử dụng làm thuốc bôi tại chỗkháng sinh thú yvà cũng có hoạt động chống sốt rét và chống ung thư tốt.Hiện nay, nó được tổng hợp hoàn toàn về mặt hóa học.
Thiostrepton, được phân lập lần đầu tiên từ vi khuẩn vào năm 1955, có hoạt tính kháng sinh khác thường: nó ức chế quá trình sinh tổng hợp protein bằng cách liên kết với RNA ribosome và các protein liên quan của nó.Dorothy Crowfoot Hodgkin, nhà tinh thể học người Anh và người đoạt giải Nobel năm 1964, đã phát hiện ra cấu trúc này vào năm 1970.
Thiostrepton chứa 10 vòng, 11 liên kết peptide, không bão hòa rộng và 17 tâm lập thể.Khó khăn hơn nữa là nó rất nhạy cảm với axit và bazơ.Nó là hợp chất gốc và là thành viên phức tạp nhất trong họ kháng sinh thiopeptide.
Giờ đây, hợp chất này đã bị khuất phục trước bài nói chuyện ngọt ngào tổng hợp của giáo sư hóa học KS Nicolaou và các đồng nghiệp của ông từ Viện nghiên cứu Scripps và Đại học California tại San Diego [Angew.Chem.tính quốc tế.Biên tập viên, 43, 5087 và 5092 (2004)].
Christopher J. Moody, Nghiên cứu viên cao cấp tại Khoa Hóa học tại Đại học Exeter, Vương quốc Anh, nhận xét: “Đây là sự tổng hợp mang tính bước ngoặt và là thành tựu đáng ghi nhận của nhóm Nicolaou”.doxorubicin D.
Chìa khóa cấu trúc củaTHIOSTREPTONlà vòng dehydropiperidine, hỗ trợ đuôi didehydroalanine và hai vòng lớn – một vòng chứa thiazoline 26 thành viên và hệ thống axit quinalcolic 27 thành viên.Nicolaou và các đồng nghiệp đã tạo ra vòng dehydropiperidine quan trọng từ những nguyên liệu ban đầu đơn giản bằng cách sử dụng phản ứng dime hóa iso-Diels–Alder mô phỏng sinh học.Bước quan trọng này đã giúp khẳng định đề xuất năm 1978 rằng vi khuẩn sử dụng phản ứng này để sinh tổng hợp kháng sinh thiopeptide.
Nicolaou và các đồng nghiệp đã kết hợp dehydropiperidine vào một macrocycle chứa thiazoline.Họ đã kết hợp vòng tròn lớn này với cấu trúc chứa axit quinalcolic và tiền chất đuôi didehydroalanine.Sau đó, họ tinh chế sản phẩm để thu đượcthiostrepton.
Những người đánh giá hai bài báo của nhóm cho biết tổng hợp này “là một kiệt tác làm nổi bật các công nghệ tiên tiến và mở ra những chân trời mới cho nghiên cứu có ý nghĩa về cấu trúc, hoạt động và phương thức hoạt động”.