Sự khám phá và phát triển của Thiostrepton

       Thiostreptonlà một sản phẩm vi khuẩn tự nhiên cực kỳ phức tạp được sử dụng như một loại thuốc bôi ngoài dathuốc kháng sinh thú yvà cũng có hoạt tính chống sốt rét và chống ung thư tốt. Hiện nay, nó được tổng hợp hoàn toàn bằng phương pháp hóa học.
Thiostrepton, lần đầu tiên được phân lập từ vi khuẩn vào năm 1955, có hoạt tính kháng sinh đặc biệt: nó ức chế quá trình sinh tổng hợp protein bằng cách liên kết với RNA ribosome và các protein liên quan. Dorothy Crowfoot Hodgkin, một nhà tinh thể học người Anh và là người đoạt giải Nobel năm 1964, đã phát hiện ra cấu trúc này vào năm 1970.
Thiostrepton chứa 10 vòng, 11 liên kết peptide, chuỗi bất bão hòa rộng và 17 tâm lập thể. Thách thức lớn hơn nữa là nó rất nhạy cảm với axit và bazơ. Đây là hợp chất gốc và là thành viên phức tạp nhất của họ kháng sinh thiopeptide.
Hiện nay, hợp chất này đã bị khuất phục trước những lời nói ngọt ngào tổng hợp của giáo sư hóa học KS Nicolaou và các đồng nghiệp của ông từ Viện nghiên cứu Scripps và Đại học California tại San Diego [Angew. Chem. internationality. Editors, 43, 5087 và 5092 (2004)].
Christopher J. Moody, Nghiên cứu viên cao cấp tại Khoa Hóa học, Đại học Exeter, Vương quốc Anh, nhận xét: “Đây là một sự tổng hợp mang tính bước ngoặt và là thành tựu đáng chú ý của nhóm Nicolaou.” doxorubicin D.
Chìa khóa cho cấu trúc củaTHIOSTREPTONlà vòng dehydropiperidine, hỗ trợ đuôi didehydroalanine và hai vòng lớn – một vòng chứa thiazoline 26 cạnh và một hệ axit quinalcolic 27 cạnh. Nicolaou và các cộng sự đã tạo ra vòng dehydropiperidine quan trọng từ các nguyên liệu ban đầu đơn giản bằng cách sử dụng phản ứng dimer hóa iso-Diels–Alder mô phỏng sinh học. Bước tiến quan trọng này đã giúp xác nhận đề xuất năm 1978 rằng vi khuẩn sử dụng phản ứng này để sinh tổng hợp kháng sinh thiopeptide.
Nicolaou và các cộng sự đã kết hợp dehydropiperidine vào một vòng vĩ mô chứa thiazoline. Họ kết hợp vòng vĩ mô này với một cấu trúc chứa axit quinalcolic và tiền chất đuôi didehydroalanine. Sau đó, họ tinh chế sản phẩm để thu đượcthiostrepton.
Những người đánh giá hai bài báo của nhóm cho biết bản tổng hợp này "là một kiệt tác làm nổi bật các công nghệ tiên tiến và mở ra chân trời mới cho nghiên cứu có ý nghĩa về cấu trúc, hoạt động và phương thức hoạt động".