Sự khám phá và phát triển của Thiostrepton

       Thuốc Thiostreptonlà một sản phẩm vi khuẩn tự nhiên cực kỳ phức tạp được sử dụng như một loại thuốc bôi ngoài dathuốc kháng sinh thú yvà cũng có hoạt tính chống sốt rét và chống ung thư tốt. Hiện nay, nó được tổng hợp hoàn toàn bằng hóa học.
Thiostrepton, lần đầu tiên được phân lập từ vi khuẩn vào năm 1955, có hoạt tính kháng sinh khác thường: nó ức chế quá trình tổng hợp protein bằng cách liên kết với RNA ribosome và các protein liên quan. Dorothy Crowfoot Hodgkin, một nhà tinh thể học người Anh và là người đoạt giải Nobel năm 1964, đã phát hiện ra cấu trúc này vào năm 1970.
Thiostrepton chứa 10 vòng, 11 liên kết peptide, không bão hòa rộng rãi và 17 trung tâm lập thể. Thách thức hơn nữa là thực tế là nó rất nhạy cảm với axit và bazơ. Đây là hợp chất mẹ và là thành viên phức tạp nhất của họ kháng sinh thiopeptide.
Hiện nay, hợp chất này đã khuất phục trước lời nói ngọt ngào tổng hợp của giáo sư hóa học KS Nicolaou và các đồng nghiệp của ông từ Viện nghiên cứu Scripps và Đại học California tại San Diego [Angew. Chem. internationality. Editors, 43, 5087 và 5092 (2004)].
Christopher J. Moody, Nghiên cứu viên cao cấp tại Khoa Hóa học, Đại học Exeter, Vương quốc Anh, nhận xét: “Đây là một sự tổng hợp mang tính đột phá và là thành tựu đáng chú ý của nhóm Nicolaou.” doxorubicin D.
Chìa khóa cho cấu trúc củaTHIOSTREPTONlà vòng dehydropiperidine, hỗ trợ đuôi didehydroalanine và hai vòng lớn – một vòng chứa thiazoline 26 thành phần và một hệ axit quinalcolic 27 thành phần. Nicolaou và các đồng nghiệp đã tạo ra vòng dehydropiperidine chính từ các vật liệu ban đầu đơn giản bằng cách sử dụng phản ứng trùng hợp iso-Diels–Alder mô phỏng sinh học. Bước quan trọng này đã giúp xác nhận đề xuất năm 1978 rằng vi khuẩn sử dụng phản ứng này để tổng hợp sinh học các kháng sinh thiopeptide.
Nicolaou và các đồng nghiệp đã kết hợp dehydropiperidine vào một vòng vĩ mô chứa thiazoline. Họ đã kết hợp vòng vĩ mô này với một cấu trúc chứa axit quinalcolic và một tiền chất đuôi didehydroalanine. Sau đó, họ đã tinh chế sản phẩm để thu đượcthiostrepton.
Những người đánh giá hai bài báo của nhóm cho biết bản tổng hợp này “là một kiệt tác làm nổi bật các công nghệ tiên tiến và mở ra chân trời mới cho nghiên cứu có ý nghĩa về cấu trúc, hoạt động và phương thức hoạt động”.