Sự khám phá và phát triển của Thiostrepton

       Thiostreptonlà một sản phẩm vi khuẩn tự nhiên cực kỳ phức tạp được sử dụng bôi ngoài da.thuốc kháng sinh thú yvà cũng có hoạt tính chống sốt rét và chống ung thư tốt. Hiện nay, nó đã được tổng hợp hóa học hoàn toàn.
Thiostrepton, được phân lập lần đầu tiên từ vi khuẩn vào năm 1955, có hoạt tính kháng sinh bất thường: nó ức chế quá trình tổng hợp protein bằng cách liên kết với RNA ribosome và các protein liên quan. Dorothy Crowfoot Hodgkin, một nhà tinh thể học người Anh và người đoạt giải Nobel năm 1964, đã phát hiện ra cấu trúc này vào năm 1970.
Thiostrepton chứa 10 vòng, 11 liên kết peptit, nhiều liên kết không bão hòa và 17 trung tâm lập thể. Điều khó khăn hơn nữa là nó rất nhạy cảm với axit và bazơ. Đây là hợp chất gốc và là thành viên phức tạp nhất trong họ kháng sinh thiopeptit.
Giờ đây, hợp chất này đã khuất phục trước những lời lẽ ngọt ngào về tổng hợp của giáo sư hóa học KS Nicolaou và các đồng nghiệp của ông từ Viện Nghiên cứu Scripps và Đại học California tại San Diego [Angew. Chem. internationality. Editors, 43, 5087 và 5092 (2004)].
Christopher J. Moody, Nghiên cứu viên cao cấp tại Khoa Hóa học, Đại học Exeter, Anh, nhận xét: “Đây là một quá trình tổng hợp mang tính bước ngoặt và là một thành tựu đáng kể của nhóm Nicolaou.” doxorubicin D.
Chìa khóa cho cấu trúc củaTHIOSTREPTONĐó là vòng dehydropiperidine, nâng đỡ đuôi didehydroalanine và hai vòng lớn – một vòng chứa thiazoline 26 thành viên và một hệ axit quinalcolic 27 thành viên. Nicolaou và các cộng sự đã tạo ra vòng dehydropiperidine quan trọng từ các nguyên liệu ban đầu đơn giản bằng phản ứng nhị hợp iso-Diels–Alder mô phỏng sinh học. Bước quan trọng này đã giúp xác nhận đề xuất năm 1978 rằng vi khuẩn sử dụng phản ứng này để tổng hợp sinh học các kháng sinh thiopeptide.
Nicolaou và các đồng nghiệp đã kết hợp dehydropiperidine vào một vòng macrocycle chứa thiazoline. Họ kết hợp vòng macrocycle này với một cấu trúc chứa axit quinalcolic và tiền chất đuôi didehydroalanine. Sau đó, họ tinh chế sản phẩm để thu đượcthiostrepton.
Các nhà phê bình hai bài báo của nhóm cho rằng bản tổng hợp này “là một kiệt tác làm nổi bật các công nghệ tiên tiến nhất và mở ra những chân trời mới cho nghiên cứu có ý nghĩa về cấu trúc, hoạt động và phương thức tác động.”